Leucemia mieloide

El último avance en la investigación de la leucemia

Se ha publicado en Nature

Un equipo de investigadores del Instituto del Cáncer Dana-Farber (Estados Unidos) ha descubierto que un subconjunto de leucemias mieloides y linfoides depende de un complejo molecular llamado PI3Kgamma para sobrevivir. El estudio proporciona evidencia tanto mecanicista como preclínica que respalda el inicio rápido de ensayos clínicos en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) para probar un medicamento existente que inhibe el complejo, llamado eganelisib, tanto solo como en combinación con la quimioterapia más utilizada para la LMA, la citarabina. El estudio se publica en Nature.

"Teniendo en cuenta lo que hemos observado, podemos actuar muy rápidamente para administrar estos medicamentos, que parecen ser seguros y bien tolerados, a los pacientes con leucemia mieloide aguda", afirma el investigador principal Andrew Lane, médico clínico y científico del Programa de leucemia en Dana-Farber. "Estamos planeando que los ensayos clínicos comiencen, con suerte, el próximo año".

El tratamiento para la LMA ha avanzado en la última década, pero la mayoría de los pacientes finalmente recaen después del tratamiento. Las terapias dirigidas a mutaciones relacionadas con la LMA han brindado opciones para subconjuntos de pacientes, aunque el cáncer eventualmente evoluciona para evadir la terapia.

El equipo de Dana-Farber adoptó un enfoque diferente en la búsqueda de objetivos terapéuticos. En lugar de centrarse en las mutaciones, el primer autor Qingyu Luo, investigador en el laboratorio de Lane, utilizó la interferencia CRISPR de todo el genoma para buscar genes de los que dependen las células de LMA para crecer. De esta forma encontró un subconjunto de células leucémicas dependía de un gen llamado PI3KR5 para sobrevivir. Ese gen produce una porción importante del complejo PI3Kgamma.

Este éxito fue destacado en parte porque el complejo PI3Kgamma se había estudiado antes, aunque no en la LMA. Además, ya existía un medicamento para inhibirlo. Este medicamento, eganelisib, se ha probado en ensayos en ciertos tumores sólidos para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer.

Sin embargo, lo que Luo y Lane habían descubierto era un mecanismo de acción completamente diferente en el que el fármaco podría actuar directamente sobre las células leucémicas para detener su crecimiento. Para validar esta hipótesis, el equipo trató modelos animales que albergaban xenoinjertos de leucemia derivados de pacientes con eganelisib. Descubrieron que los xenoinjertos de leucemia que se predijo que eran altamente dependientes de PI3Kgamma se redujeron, y los modelos animales sobrevivieron más tiempo cuando fueron tratados con eganelisib.

Al observar los datos del Atlas del genoma del cáncer (TCGA), el equipo descubrió que los pacientes con leucemia mieloide aguda que se predice que serán sensibles al eganelisib no obtienen tan buenos resultados en términos de supervivencia con las terapias existentes en comparación con aquellos con biomarcadores negativos. Este hallazgo sugiere que este grupo de pacientes, que puede identificarse por altos niveles de expresión de PI3KR5 necesita nuevos medicamentos y podría beneficiarse potencialmente del tratamiento con eganelisib."Este es un fármaco que está listo para ser probado en pacientes con LMA", destaca Lane. "Ya se ha utilizado en ensayos clínicos para muchos pacientes con tumores sólidos".